L'antagoniste du CCR5 réduit le VIH

Neurodégénérescence moléculaire volume 16, Numéro d'article : 78 (2021) Citer cet article

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Les troubles neurocognitifs sont présents chez 50 % des personnes infectées par le VIH et sont souvent associés à des pathologies cérébrales de type maladie d'Alzheimer (MA), notamment une augmentation de la bêta-amyloïde (Aβ) et de l'hyperphosphorylation de Tau. Ici, nous avons cherché à déterminer si l’infection par le VIH-1 provoque des pathologies de type MA dans un modèle murin humanisé VIH/SIDA, et si le maraviroc, antagoniste du CCR5, modifie les pathologies induites par le VIH.

Des souris NOD/scid-IL-2Rγcnull greffées avec des leucocytes du sang humain ont été infectées par le VIH-1, laissées non traitées ou traitées au maraviroc (120 mg/kg deux fois/jour). Les cellules humaines présentes dans le sang de l'animal ont été quantifiées chaque semaine par cytométrie en flux. Les animaux ont été sacrifiés 3 semaines après l'infection ; les charges virales dans le sang et les tissus ont été quantifiées à l’aide de l’ELISA de l’antigène p24, du RNAscope et du qPCR. Cellules humaines (HLA-DR+), Aβ-42, phospho-Tau, marqueurs neuronaux (MAP 2, NeuN, neurofilament-L), protéine activatrice de la gamma-sécrétase (GSAP) et jonction serrée (TJ) de la barrière hémato-encéphalique (BBB). ) L'expression et la transcription des protéines ont été quantifiées dans les tissus cérébraux par immunohistochimie, immunofluorescence, immunoblot et qPCR. Le plasma Aβ-42, l'absorption cellulaire, la libération et le transport transendothélial de l'Aβ-42 ont été quantifiés par ELISA.

Le VIH-1 a diminué de manière significative les lymphocytes T (h)CD4+ humains et les ratios hCD4/hCD8 ; diminution de l'expression des protéines BBB TJ claudin-5, ZO-1, ZO-2 ; et augmentation du nombre de cellules HLA-DR+ dans les tissus cérébraux. De manière significative, les animaux infectés par le VIH ont présenté une augmentation de l'Aβ-42 et du phospho-Tau dans le plasma et le cerveau (thréonine181, thréonine231, sérine396, sérine199), associée à une régulation transcriptionnelle positive de GSAP, une enzyme qui catalyse la formation d'Aβ, et à une perte de MAP 2, NeuN, et neurofilament-L. Le traitement au maraviroc a réduit de manière significative les charges virales dans le sang et le cerveau, a empêché la perte de marqueurs neuronaux et de protéines TJ induite par le VIH ; diminution de l'infiltration des cellules HLA-DR+ dans les tissus cérébraux, réduction significative de l'augmentation induite par le VIH de l'Aβ-42, du GSAP et du phospho-Tau. Le maraviroc a également réduit la rétention d'Aβ et augmenté la libération d'Aβ dans les macrophages humains ; diminution du récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) et augmentation de l'expression de la protéine 1 liée au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LRP1) dans les cellules endothéliales du cerveau humain. Le maraviroc a induit le transport transendothélial de l'Aβ, qui a été bloqué par l'antagoniste de LRP1 mais pas par l'antagoniste de RAGE.

Le maraviroc a réduit de manière significative l'amyloïdogenèse induite par le VIH, la GSAP, la phospho-Tau, la neurodégénérescence, les altérations de la BBB et l'infiltration des leucocytes dans le SNC. Le maraviroc a augmenté l’efflux cellulaire d’Aβ et le transport transendothélial d’Aβ via les voies LRP1. Ainsi, le ciblage thérapeutique du CCR5 pourrait réduire la virémie, préserver la BHE et les neurones, augmenter l’efflux cérébral d’Aβ et réduire les neuropathologies de type MA.

Le virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) pénètre dans les cellules cibles en liant sa glycoprotéine d'enveloppe gp160 au récepteur CD4 et/ou à des corécepteurs tels que le récepteur de chimiokine CC de type 5 (CCR5) et le récepteur de chimiokine CXC de type 4 (CXCR4). [1]. Les souches virales à tropisme CCR5 et CXCR4 utilisent respectivement CCR5 et CXCR4 comme corécepteur pour pénétrer et infecter les cellules cibles ; alors que certaines souches de VIH sont à double tropisme et peuvent utiliser CCR5 et/ou CXCR4 [1]. CCR5 est exprimé sur plusieurs types de cellules, notamment les cellules endothéliales cérébrales [2], les lymphocytes T, les cellules dendritiques et les leucocytes [3, 4]. Chez les humains infectés par le VIH, les virus à tropisme CCR5 prédominent au cours des premiers stades de l'infection, tandis que les virus à tropisme CXCR4 émergent généralement au cours des stades ultérieurs (3, 4). L'importance du CCR5 dans l'infection par le VIH et la pathologie du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) a été démontrée par des études montrant qu'une délétion de 32 paires de bases dans le gène CCR5 entraînait une résistance à l'infection par le VIH-1 ou une progression plus lente vers le SIDA (5, 6). . Compte tenu de l’importance du CCR5 dans la transmission, l’infection et la progression de la maladie du VIH-1, ce récepteur de chimiokine constitue une cible thérapeutique majeure pour la prévention et le traitement du VIH/SIDA. Le maraviroc (MVC, Selzentry, ViiV Healthcare) est une petite molécule antagoniste du CCR5 présentant des profils d'innocuité, pharmacocinétique et pharmacodynamique favorables [7, 8] et approuvé par la FDA pour le traitement de l'infection par le VIH à tropisme CCR5 dans le cadre d'un traitement antirétroviral (ART). )-patients naïfs et ayant déjà reçu un traitement [9, 10].